Nascere femmina: Impatto del genere sull’outcome fetale e neonatale (Parte 1)

A cura della dott.ssa Chiara Cerioni

INTRODUZIONE

La medicina genere-specifica, più comunemente conosciuta come medicina di genere, è definita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come lo studio dell’influenza delle differenze biologiche (definite dal sesso) e socio-economiche e culturali (definite dal genere) sullo stato di salute e di malattia di ogni persona.

Dalla metà degli anni ‘90 la ricerca scientifica ha focalizzato la propria attenzione sull’influenza che il sesso e il genere hanno, in combinazione con gli altri determinanti di salute, sullo stato di salute dell’individuo.

Negli ultimi anni, in Italia, la medicina di genere è diventata oggetto di programmazione legislativa e sanitaria in seguito all’ articolo 3,comma 1, Legge 3/2018 e alla successiva approvazione del “Piano per l’applicazione e la diffusione della Medicina di Genere”.

Lo scopo di questo articolo è quello di effettuare una revisione della letteratura scientifica per evidenziare lo stato dell’arte su quale sia l’influenza del sesso – genere del prodotto del concepimento sugli outcome fetali, neonatali e della gravidanza.

Già dal 1971 in letteratura si è incominciato a parlare di “male disadvantage” per indicare la situazione di svantaggio biologico del nascere maschio che si concretizzava in un aumentato rapporto tra neonati maschi e femmine nati morti in una coorte di 2735 neonati (Naeye,Burt, Wright, Blanc & Tatter,1971).

L’eziologia di tale fenomeno è attualmente ben lontana dall’essere conosciuta a pieno, ma nel corso degli anni la letteratura scientifica ha prodotto diverse teorie a riguardo che possono essere così riassunte (Di Pietro & Voegtlinein, 2017):

  • una maturazione fetale maschile più lenta e un conseguente aumento prolungamento del periodo vulnerabile
  • un’inospitalità di tipo immunoreattiva e metabolica dell’utero materno verso i feti di sesso maschile
  • una marcata influenza degli steroidi sessuali fetali sull’ambiente uterino e soprattutto degli androgeni sulle tempistiche di sviluppo neurologico e sulla finestra di vulnerabilità fetale
  • utilizzo nei due sessi di diverse strategie di adattamento per massimizzare la sopravvivenza nelle prime fasi della vita.

Il dismorfismo sessuale degli esiti della gravidanza è il risultato di un adattamento differenziale tra feti maschi e feti femmine allo stato fisico-metabolico materno e a diversi fattori ambientali come alimentazione, infezioni, farmaci, stress e fattori legati allo stile di vita (Sundrani, Roy, Jadhav & Joshi,2017).

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1. Differenze di genere nella crescita fetale e negli outcome neonatali

Diversi studi suggeriscono che le femmine abbiano un vantaggio biologico rispetto ai maschi che esita in risultati migliori nel periodo perinatale.

Dal punto di vista accrescitivo, i feti di sesso maschile e femminile mostrano significative differenze che sono descritte in numerosi studi.

1.1 Differenze di genere nella crescita fetale

A partire dalla 20a settimana di gestazione, i feti maschi mostrano misurazioni ecografiche del diametro biparietale (DBP), della circonferenza cranica (CC) e della circonferenza addominale (CA) significativamente (p < 0,001) maggiori rispetto ai feti femmina, mentre la lunghezza del femore (LF) non differisce significativamente; questa differenza si traduce in una differenza di stima del peso fetale a 24 settimane di 21 gr superiore per i maschi e in una possibile differenza di datazione della gravidanza di circa 3 giorni (Galjaard et al, 2019). Un maggiore accrescimento dei feti di sesso maschile è stato riscontrato anche nelle gravidanze ottenute con procedure di fecondazione in vitro (O’Neill, Tuuli, Odibo, Odem & Cooper, 2014).

La stessa tendenza è stata riscontrata nelle coorti di neonati small for gestational age (SGA) dove, a parità di diagnosi, i neonati di sesso maschile SGA riportano un peso alla nascita maggiore delle femmine che però si associa ad un più elevato rischio di outcome neonatali avversi (Tamayev, Schreiber, Marciano, Bar & Kovo, 2020).

Per quanto riguarda le complicazioni della gravidanza mentre il sesso fetale femminile è stato associato ad un aumentato rischio di accretismo placentare, il sesso fetale maschile è stato associato ad un maggior rischio di distacco placentare (Funaki, Ogawa, Ozawa, Okamoto, Morisaki & Sago, 2020) e ad aumento dell’incidenza di macrosomia fetale, prolasso di funicolo, cordone nucale e nodi veri di funicolo (Di Renzo, Rosati, Sarti, Cruciani & Cutuli, 2007).

1.2 Differenze di genere negli esiti neonatali

Per quanto riguarda l’esito del travaglio di parto, da uno studio di coorte retrospettivo che ha coinvolto 9223 neonati da gravidanza singola, a termine e con adeguata crescita fetale è emerso che i bambini maschi hanno maggiori probabilità di nascere con parto strumentale (OR 1,24, p<0,001) o con cesareo d’urgenza per mancata progressione (OR 1,24, p=0,04) o per sofferenza fetale (OR 1,38 , p<0,001) (Dunn, Prior, Greer & Kumar, 2015).

Il sesso maschile fetale costituisce inoltre un fattore di rischio indipendente per il verificarsi di una distocia di spalla (Adjusted OR 1.33 95%CI 1.06 – 1.67 p <0.012) (Harari, Zamstein, Sheiner & Wainstock, 2021).

Anche gli outcome neonatali a breve termine risentono di questa differenza di genere in quanto i neonati maschi, nonostante un peso alla nascita maggiore rispetto alle femmine (p<0,001), hanno maggiori probabilità di avere punteggi APGAR più bassi a 5 minuti (p=0,004), di necessitare di rianimazione neonatale (p<0,001), di sviluppare distress respiratorio (p=0,005) e di richiedere il ricovero in nursery (p<0,001) (Dunn et al, 2015).

Nei neonati a termine è stato osservato che i neonati di sesso maschile hanno punteggi di APGAR ad 1 minuto (Galjaard et al, 2019) e a 5 minuti dalla nascita più bassi rispetto alle femmine (Sheiner, Levy, Katz, Hershkovitz, Leron & Mazor, 2004).

Uno dei meccanismi che potrebbe spiegare le differenze sessuali negli esiti neonatali è l’invecchiamento epigenetico della placenta: è stato scoperto che l’accelerazione epigenetica dell’età placentare (PAA), cioè la differenza tra l’età di metilazione del DNA placentare e l’età gestazionale al momento del parto, è associata alla crescita fetale in modo dipendente dal sesso, mostrando un effetto di riduzione delle dimensioni fetale e neonatale più forte tra i feti maschi rispetto a quelli femminili (Tekola?Ayele et al., 2019).

Inoltre è stato dimostrato che la placenta risponde ai cambiamenti nella concentrazione di glucocorticoidi in maniera differenziale tra i sessi; mentre la placenta femminile risponde all’aumento di cortisolo materno con modifiche del metabolismo dei glucocorticoidi, la placenta maschile appare resistente ai glucocorticoidi poiché i percorsi tipicamente responsivi al cortisolo materno (es. espressione delle citochine, l’asse GH-IGF, funzione surrenale, ecc) rimangono inalterati in presenza di un aumento del cortisolo (Clifton, 2010).

Pertanto risulta altamente probabile che maschi e femmine utilizzino in utero strategie placentari differenti che vanno, a parità di esposizione uterina, a spiegare il differenziale di outcome: i maschi sembrerebbero dare la priorità a percorsi genici che codificano per la  crescita durante la gestazione, mentre le femmine sembrano dare priorità ai percorsi che aumentano l’adattabilità feto-placentare e la capacità di riserva placentare (Meakin, Cuffe, Darby, Morrison & Clifton, 2021). L’utilizzo di questi aggiustamenti femminili nella funzione placentare sembrerebbero garantire la sopravvivenza qualora si presenti un ulteriore evento avverso che potrebbe compromettere ulteriormente l’apporto di nutrienti o ossigeno (Clifton, 2010).

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2. Esposizione ad alcol, droghe e contaminanti ambientali

L’esposizione fetale ad alcol, droghe e contaminanti ambientali è stata ampiamente studiata e dibattuta in letteratura; l’esposizione a sostanze può essere considerato come un evento incidente che è in grado di modificare l’ambiente intrauterino e che può essere ulteriormente indagato per valutare l’esistenza di differenti outcome tra feti maschili e femminili esposti.

Un ampio studio svolto in Canada su 2574 cartelle cliniche di pazienti con diagnosi di  disturbo dello spettro alcolico fetale (FASD) con età compresa tra 1 e 61 anni non ha riscontrato differenze significative tra maschi e femmine rispetto alla diagnosi di FASD o alla presenza di indicatori fisici di esposizione fetale all’alcol (Flannigan, Poole, Cook & Unsworth, 2023).

Tuttavia nella popolazione maschile è stato registrato un deterioramento dello sviluppo neurologico significativamente maggiore e tassi più elevati di disturbo da deficit di attenzione-iperattività, disturbo della condotta, disturbo oppositivo provocatorio, problemi scolastici e condotte criminose; mentre nelle femmine sono emersi tassi più elevati di problemi endocrini, ansia e disturbi depressivi/dell’umore, traumatizzazione e vittimizzazione. Queste differenze di genere sono maggiormente evidenti negli adolescenti (13-17 anni) e nella popolazione adulta (?25 anni) (Flannigan et al., 2023).

Uno studio condotto in bambini in età scolare ha evidenziato che mentre la sopravvivenza dei bambini può essere influenzata in modo più negativo dall’esposizione all’alcol nel periodo prenatale e nel postpartum, gli outcome sfavorevoli dell’esposizione prenatale all’alcol per le femmine si evidenziano più tardivamente e che all’età di 7 anni quest’ultime presentano prestazioni cognitive peggiori (May et al., 2017).

In caso di esposizione fetale alle droghe da abuso la popolazione maschile appare a maggior rischio di deficit cognitivi e ADHD dall’infanzia fino all’adolescenza, mentre le femmine esposte in utero alla cannabis hanno un più alto rischio di problemi comportamentali fino all’adolescenza; tuttavia in seguito queste differenze di genere tendono a scomparire con l’età (Traccis, Frau & Melis, 2020).

L’analisi della letteratura riporta dati divergenti circa il rischio di sindrome da astinenza neonatale nei neonati esposti agli oppioidi in utero; alcuni studi non hanno riscontrato differenze significative di incidenza, gravità o la durata della sindrome da astinenza neonatale tra maschi e femmine (Unger et al., 2011), mentre altri hanno dimostrato che i neonati maschi sperimentano una sindrome da astinenza più grave e hanno maggiori probabilità di richiedere un trattamento farmacologico per la NAS (O’Connor, O?Brien & Alto, 2013).

Indagando l’impatto dell’inquinamento ambientale da total suspended particles (TSPs), PM10, PM2.5, nitrogen oxides (NOx), CO, SO2, O3, sull’outcome della gravidanza è emerso che le bambine corrono un aumentato rischio di basso peso alla nascita, mentre i bambini un maggior rischio di parto pretermine in presenza di elevati livelli di inquinamento atmosferico (Ghosh, Rankin, Pless?Mulloli & Glinianaia, 2007).

Altri studi hanno invece dimostrato che le elevate concentrazioni prenatali di alcuni ftalati sono associate a cambiamenti molecolari nel tessuto placentare fetale e che questa associazione è più forte nelle placente maschili rispetto a quelle femminili (Adibi et al.,2017), mentre l’esposizione in utero a bisfenolo A (BPA) produce una riduzione del peso alla nascita che è più pronunciata nei neonati di sesso femminile (Veiga?Lopez et al.,2015).

Anche l’esposizione in utero ai metalli pesanti influenza in maniera diversa gli outcome neonatali; è stato dimostrato che elevate concentrazioni di mercurio nel siero del cordone ombelicale è correlato positivamente alla presenza di uno specifico locus di DNA metilato nei neonati maschi esposti, ma non nella popolazione femminile esposta (Nishizawa-Jotaki et al., 2020), mentre elevati livelli di piombo nel sangue cordonale si associano ad una riduzione della circonferenza cranica nella popolazione maschile e ad una riduzione del peso alla nascita nella popolazione femminile (Wang et al., 2017).

Leggi la SECONDA PARTE dell’articolo

BIBLIOGRAFIA

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